Nel carcinoma con mutazione KRAS G12C precedentemente trattato divarasib ha dimostrato un’efficacia superiore rispetto agli inibitori di KRAS G12C di prima generazione, riducendo il rischio di progressione o morte e il rischio di mortalità
Importanti risultati clinici dello studio pivotale di Fase III Krascendo 1. dimostrano l’efficacia superiore di divarasib (inibitore di KRAS G12C di nuova generazione), rispetto agli inibitori che rappresentano l’attuale standard di cura nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione KRAS G12C precedentemente trattati.
I partecipanti alla sperimentazione trattati con divarasib in monoterapia infatti hanno vissuto significativamente più a lungo, con una riduzione del rischio di morte del 44% rispetto a sotorasib o adagrasib. La sopravvivenza globale (OS) mediana per divarasib è attualmente di circa 18 mesi, rispetto a 12 mesi nel braccio di controllo. Non sono stati evidenziati nuovi segnali di sicurezza e i più comuni eventi avversi correlati al trattamento (TRAEs) sono risultati prevalentemente di lieve entità e gestibili. Questi dati sono stati presentati nell’ambito di un Simposio Presidenziale durante il Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO 2026) e contestualmente pubblicati su The New England Journal of Medicine.
La mutazione G12C è una delle alterazioni di KRAS più frequenti
Tale mutazione colpisce circa un paziente su otto affetto da NSCLC. Un volume crescente di evidenze suggerisce che le persone affette da NSCLC con mutazione KRAS G12C hanno una prognosi peggiore rispetto a quelle con gene KRAS non mutato.
“Nonostante la disponibilità degli attuali inibitori di KRAS G12C di prima generazione, persiste ad oggi un significativo bisogno clinico insoddisfatto. Perchè i risultati ottenuti in termini di risposte obiettive e sopravvivenza possono essere migliorati. – ha dichiarato Alessandro Morabito, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Oncologia Clinica Sperimentale Toraco-Polmonare presso l’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli – I risultati dello studio Krascendo 1 presentati al Congresso ESMO 2026 mostrano chiaramente la superiorità di divarasib rispetto agli standard attuali nel migliorare in modo significativo la prognosi dei pazienti pretrattati con alterazione di KRAS G12C .”
Lo studio Krascendo 1
Krascendo 1 è l’unico studio clinico globale di confronto diretto che valuta un inibitore di KRAS G12C di nuova generazione con gli inibitori di prima generazione già approvati.
Lo studio ha raggiunto sia l’endpoint primario sia i principali endpoint secondari, mostrando con divarasib miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nella sopravvivenza globale (OS) e nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a sotorasib o adagrasib.
Oltre al beneficio in termini di OS, divarasib ha ridotto il rischio di progressione della malattia o morte del 42%. I benefici in termini di sopravvivenza globale (OS) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi clinici rilevanti, indipendentemente dall’espressione di PD-L1 o dallo stato mutazionale di KEAP1. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) ottenuto con divarasib è stato quasi il doppio rispetto a quello ottenuto con sotorasib o adagrasib.
Il profilo di sicurezza di divarasib in monoterapia si è dimostrato in linea con gli effetti noti della classe degli inibitori di KRAS G12C. Gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni hanno compreso tossicità gastrointestinale (principalmente diarrea, nausea e vomito) ed epatotossicità. Nel braccio trattato con divarasib una percentuale inferiore di partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di TRAE (4,8% rispetto a 11,7%) e il tasso di eventi avversi gravi è risultato inferiore di circa la metà rispetto a sotorasib o adagrasib (rispettivamente 7,8% contro 15,2%), a fronte di una durata del trattamento più che doppia (11,3 mesi rispetto a 5,0 mesi).
Roche sta lavorando a stretto contatto con le autorità regolatorie per rendere disponibile questa nuova opportunità terapeutica al più presto nei Paesi in cui opera, inclusa l’Italia.
Il tumore al polmone non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C
Nonostante i progressi terapeutici, il tumore al polmone rimane la principale causa di morte per cancro a livello mondiale, superando i tassi di mortalità dei tumori al seno, alla prostata e allo stomaco messi insieme.
Ogni anno causa la perdita di 1,8 milioni di vite, con il tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) che rappresenta circa l’85% dei casi complessivi. 1 KRAS è uno dei geni più frequentemente mutati nell’oncologia polmonare (presente in circa il 25% delle nuove diagnosi) ed è associato a una prognosi sfavorevole.
La mutazione G12C è tra le più diffuse ed è rilevabile in circa il 12-14% dei casi di NSCLC. Il gene KRAS produce la proteina KRAS, che agisce come un “interruttore molecolare” all’interno della cellula, alternando uno stato attivo (“on”) e uno inattivo (“off”) per regolare la crescita e la proliferazione cellulare. Per questo motivo rappresenta un bersaglio terapeutico cruciale. La mutazione G12C blocca la proteina KRAS nello stato attivo (“on”), generando una segnalazione continua e incontrollata che stimola la crescita e la proliferazione del tumore.
L’impegno di Roche nel tumore al polmone
Roche è fortemente impegnata nel guidare il progresso scientifico nel trattamento del tumore al polmone, mettendo a frutto oltre vent’anni di ricerca e competenze per migliorare gli outcome e la qualità di vita dei pazienti. I costanti investimenti in ricerca e sviluppo hanno permesso la costruzione di un solido portafoglio di farmaci approvati e di test diagnostici associati, che consentono ai medici di comprendere a fondo le caratteristiche molecolari della malattia e personalizzare il percorso di cura.
I farmaci ad oggi approvati includono alectinib, atezolizumab e entrectinib. Sono include anche opzioni sperimentali focalizzate su tre aree strategiche: tumore al polmone a piccole cellule (SCLC), NSCLC con alterazioni genomiche azionabili (AGA) e NSCLC senza AGA. Attraverso un approccio multiforme — che spazia dai citotossici alle immunoterapie fino ai trattamenti mirati — l’obiettivo prioritario rimane quello di tradurre le scoperte scientifiche in progressi concreti per la cura dei pazienti.
Gli studi di Roche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule
L’azienda sta portando avanti un articolato programma di sviluppo clinico di Fase III nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, esplorando divarasib sia come monoterapia sia all’interno di combinazioni prive di chemioterapia, in diversi contesti di malattia e linee di trattamento. Nel 2022 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha concesso a divarasib la Breakthrough Therapy Designation e, nel 2026, la Orphan Drug Designation per il NSCLC con mutazione KRAS G12C.