I dati a sette anni dello studio CROWN confermano un controllo del tumore al polmone ALK- positivo con la più lunga sopravvivenza libera da progressione (PFS) riportata finora
Un traguardo impensabile ma sperato nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo avanzato. A sette anni dall’avvio, lo studio CROWN conferma che lorlatinib offre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga mai documentata.
Lo studio internazionale di fase 3, che ha valutato lorlatinib – inibitore di ALK di terza generazione sviluppato da Pfizer – rispetto a crizotinib in pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato non precedentemente trattati, dimostra una sopravvivenza libera da progressione mediana non ancora raggiunta. Il 55% dei pazienti ancora in risposta e una riduzione del 94% del rischio di progressione intracranica. L’aggiornamento a sette anni consolida i risultati già osservati al follow-up di cinque anni, confermando la durata del beneficio clinico nel lungo periodo.
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LA NOTIZIA IN UN MINUTO
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Una malattia in rapida progressione anche tra i giovani
In Italia, sono circa 108.900 le persone che convivono con il tumore del polmone con 43.500 nuovi casi stimati nel 2025. Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l’80-85% di tutti i tumori del polmone. All’interno di questa popolazione, il 3-5% dei casi presenta un riarrangiamento del gene ALK, spesso associato a pazienti più giovani e frequentemente non fumatori.
Questa tipologia di tumore è contraddistinta da una spiccata eterogeneità molecolare. Determinata dall’accumulo di alterazioni nel DNA delle cellule tumorali.
In alcuni casi, la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule tumorali dipendono in modo esclusivo da una singola alterazione genetica chiamata oncogene driver. Si parla in questo contesto di oncogene addiction (letteralmente “dipendenza da oncogene”), ovvero il fenomeno per cui i tumori sembrano essere estremamente dipendenti da un singolo gene mutato o espresso in modo aberrante.
Una sottopopolazione di NSCLC è identificata dai riarrangiamenti a carico del gene ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). Una specifica alterazione genetica che comporta la fusione di questo gene con un altro. Creando una proteina di fusione anomala che provoca un aumento della crescita, proliferazione e sopravvivenza cellulare.
Una delle principali criticità cliniche in questa indicazione è il coinvolgimento del sistema nervoso centrale. Fino al 40% dei pazienti infatti sviluppa metastasi cerebrali nei primi due anni dalla diagnosi. Rendendo il controllo intracranico una componente essenziale nella valutazione della terapia.
L’insorgenza in pazienti giovani, spesso non fumatori, con un’aspettativa di vita lunga, rende il mantenimento della qualità della vita un obiettivo clinico imprescindibile. Da perseguire parallelamente all’efficacia del trattamento.
“Il follow-up a sette anni dello studio CROWN rappresenta un passaggio significativo nell’evoluzione delle terapie target per il tumore del polmone ALK-positivo”, dichiara Federico Cappuzzo, Direttore dell’Oncologia Medica 2 dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS Regina Elena di Roma. “La PFS mediana non ancora raggiunta, insieme a una probabilità del 55% di rimanere liberi da progressione, evidenzia un controllo di malattia prolungato che, fino a pochi anni fa, sarebbe stato difficilmente ipotizzabile. La riduzione del 94% del rischio di progressione intracranica ridefinisce in modo significativo le aspettative attuali nei confronti di una terapia target di prima linea in questo setting.”
L’importanza della diagnosi precoce
I dati a sette anni dello studio CROWN rappresentano un punto di riferimento solido a supporto delle decisioni terapeutiche. Tuttavia, la possibilità di trasferire questi benefici nella pratica clinica dipende in modo cruciale dalla tempestiva identificazione dell’alterazione molecolare alla base della malattia.
L’identificazione del riarrangiamento di ALK costituisce infatti una tappa fondamentale del percorso diagnostico. Indispensabile per indirizzare il paziente verso terapie mirate.
“Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo, la diagnosi molecolare precoce è il presupposto indispensabile affinché le terapie target possano esprimere tutto il loro potenziale e modificare in modo significativo il decorso clinico. L’identificazione tempestiva e sistematica dell’alterazione di ALK permette di identificare fin dall’esordio i pazienti che possono beneficiare delle terapie mirate più efficaci” conferma Silvia Novello, Direttore dell’Oncologia Medica dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano, Professore Ordinario di Oncologia Medica presso il Dipartimento di Oncologia dell’Università degli Studi di Torino e Presidente dell’Associazione pazienti Women Against Lung Cancer in Europe (WALCE).
“I risultati dello studio CROWN sono di assoluta rilevanza in una patologia che colpisce spesso pazienti giovani. Con un’elevata tendenza al coinvolgimento cerebrale. Si consolida, infatti, la possibilità di ragionare in termini di controllo prolungato della malattia, superando la tradizionale logica della sola risposta al trattamento. Un cambio di paradigma con implicazioni concrete per la pianificazione del percorso di cura e la gestione del paziente, aprendo nuove prospettive future.”
Un percorso di ricerca costruito nel tempo
Le terapie per l’NSCLC ALK-positivo rappresentano uno dei casi più rilevanti di evoluzione della medicina di precisione. Con risultati senza precedenti nella storia del carcinoma polmonare metastatico.
Per trattare i tumori NSCLC ALK-positivi sono stati sviluppati inibitori di ALK,molecole in grado di legarsi direttamente alla proteina riarrangiata in maniera anomala e bloccarne l’attività. Interrompendo così il segnale che spinge le cellule tumorali a crescere e sopravvivere.
Tuttavia, nel corso del tempo, le cellule tumorali possono sviluppare nuove mutazioni che rendono il farmaco inefficace. È il fenomeno della resistenza acquisita. Per far fronte a questo problema, sono state sviluppate molecole di terza generazione. Progettate specificamente per mantenere la propria efficacia anche in presenza delle mutazioni di resistenza più comuni e per attraversare la barriera emato-encefalica – la struttura che separa il circolo sanguigno dal cervello. E che rappresenta uno degli ostacoli principali nel trattamento delle metastasi cerebrali. Questo si traduce in una maggiore concentrazione del farmaco a livello cerebrale e in un controllo più efficace della malattia, anche nel sistema nervoso centrale
Dal significato clinico dei dati CROWN emerge dunque il valore di un percorso di ricerca costruito nel tempo. In cui il contributo dell’innovazione farmaceutica è parte integrante dell’evoluzione della medicina di precisione nel tumore del polmone. Come conferma Barbara Capaccetti, Direttore Medico di Pfizer in Italia.
“I risultati aggiornati a sette anni dello studio CROWN evidenziano un beneficio clinico duraturo e senza precedenti. I dati indicano che la maggior parte dei pazienti con tumore del polmone avanzato ALK-positivo è viva e libera da progressione di malattia, segnando un cambiamento concreto nella prospettiva di vita dei pazienti. Lo studio CROWN dimostra come l’identificazione di un target driver e il suo trattamento mirato possano modificare in modo significativo la storia naturale della malattia. Questi risultati valorizzano ulteriormente il contributo di Pfizer nella ricerca oncologica e confermano il nostro impegno nello sviluppo di soluzioni innovative per migliorare la cura dei pazienti con tumore del polmone avanzato.”