La sindrome di Leigh è una malattia genetica progressiva che colpisce il sistema nervoso centrale.
Compromette la produzione di energia nelle cellule causando, sin dai primi anni di vita, ritardo dello sviluppo psicomotorio. Ma la Sindrome di Leigh causa anche anche crisi metaboliche, debolezza muscolare, difficoltà respiratorie. Nei casi più severi si può arrivare a un rapido peggioramento clinico con morte dei piccoli pazienti.
L’importanza di uno studio internazionale
Finora non esisteva alcuna terapia capace di modificare il decorso della malattia. Ma uno studio internazionale, pubblicato sulla rivista Cell, apre nuove prospettive per la cura della sindrome di Leigh. Il lavoro è stato coordinato da Alessandro Prigione, dell’Università di Düsseldorf, coadiuvato in Italia da Dario Brunetti, ricercatore presso il dipartimento di Scienze Cliniche e di Comunità dell’Università degli Studi di Milano e l’Istituto Neurologico Carlo Besta e da Emanuela Bottani, ricercatrice e docente di Farmacologia dell’Università di Verona. La ricerca è stata sviluppata nell’ambito del consorzio europeo CureMILS, finanziato dall’European Joint Programme on Rare Diseases con 2,4 milioni di euro che ha coinvolto numerosi centri di eccellenza in Europa e negli Stati Uniti.
Nuove prospettive terapeutiche
Lo studio ha adottato quello che gli specialisti chiamano un approccio innovativo di farmacologia traslazionale. Ovvero integrando ricerca di base, modelli sperimentali avanzati e prime applicazioni cliniche. Partendo da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) derivate da cellule cutanee dei pazienti, i ricercatori hanno ricreato in laboratorio cellule nervose affette dalla malattia. Potendo, in questo modo, studiare direttamente i meccanismi biologici.
I risultati del farmaco sildenafil
Si è effettuato uno screening ad alta capacità di oltre 5.600 farmaci. Candidati promettenti gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. In particolare il sildenafil, già approvato per uso clinico. Quest’ultimo ha migliorato il metabolismo energetico e la funzione delle cellule affette dalla malattia. I risultati sono stati poi confermati in modelli animali. Il trattamento è stato successivamente somministrato a un piccolo gruppo di pazienti. La cura ha mostrato una buona tollerabilità e segnali preliminari di beneficio clinico. Ha corretto difetti della funzione mitocondriale e ripristinato i programmi di sviluppo del sistema nervoso nelle cellule dei pazienti. L’efficacia e la sicurezza sono state poi validate in un percorso progressivo che ha incluso un modello murino e uno suino di malattia. Infine un trattamento compassionevole in pazienti affetti da sindrome di Leigh. Nei pazienti trattati si è osservato un miglioramento delle funzioni motorie e una maggiore resistenza alle crisi metaboliche.
“Questo studio dimostra come un approccio integrato, che combina modelli cellulari umani, modelli animali avanzati e osservazioni cliniche, possa accelerare l’identificazione di terapie per malattie rare gravi”, commentano Emanuela Bottani e Dario Brunetti. “I risultati rappresentano un passo concreto verso la disponibilità di un trattamento per una patologia fino ad oggi senza opzioni terapeutiche”.
L’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha già riconosciuto al Sildenafil la Orphan Drug Designation per la sindrome di Leigh. Sono ora in corso studi clinici per valutarne sicurezza ed efficacia su un numero più ampio di pazienti. Le attività di ricerca sono state sostenute da European Joint Programme for Rare Diseases (EJPRD), Fondazione Telethon, Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB), Fondazione Mariani e dall’associazione di pazienti Mitocon.