Sono le cure che rappresentano la grande speranza nel trattamento delle malattie oncologiche e oncoematologiche. Le CAR-T sono una speranza sempre più concreta per quei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali, ma sollevano anche interrogativi su aspetti quali sicurezza, organizzazione, costi e modalità di accesso.
Quali sono gli effettivi benefici delle CAR-T? Quali forme di tumore possono curare? Quali sono i pazienti che possono beneficiarne? Dove vengono somministrate? Come vengono gestiti gli effetti collaterali? E come renderle sostenibili per il Servizio Sanitario Nazionale, alla luce dei loro costi?
Il “laboratorio lombardo” è il punto di osservazione ottimale per rispondere a queste domande e per questo motivo arriva a Bergamo “CAR-T – Destinazione futuro”, la campagna itinerante e online promossa da AIL – Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma e realizzata con il supporto non condizionante di Bristol Myers Squibb: un vero e proprio “viaggio nel futuro” della lotta ai tumori, al quale sono invitati a partecipare pazienti, familiari, caregiver, medici e Istituzioni, articolato in eventi sul territorio e attività digitali finalizzate ad accrescere l’informazione, misurare le aspettative, far emergere bisogni e criticità.
In Lombardia sono otto i Centri sul territorio autorizzati alla somministrazione delle CAR-T oltre all’Azienda Socio-Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIII a Bergamo, e per la precisione: Istituto Nazionale dei Tumori, Ospedale San Raffaele, Humanitas, Ospedale Niguarda e Policlinico a Milano, Spedali Civili a Brescia e Ospedale San Gerardo pediatrico a Monza.
«Le cellule CAR-T rappresentano una forma di immunoterapia innovativa; – dichiara Alessandro Rambaldi, Professore di Ematologia, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Università di Milano e ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – il meccanismo d’azione di questo nuovo trattamento biologico si basa sulla modificazione genetica dei linfociti T di un paziente affetto da linfoma, leucemia acuta linfoblastica o mieloma. La modificazione genetica permette ai linfociti T di riconoscere in modo molto specifico dei bersagli che sono espressi dalle cellule tumorali. Prima di questa forma di terapia, i pazienti di cui stiamo parlando non avevano a disposizione terapie potenzialmente curative o molto efficaci quando la malattia giungeva nelle fasi più avanzate, cioè era ricaduta o non aveva risposto mai alle terapie convenzionali. Queste terapie si sono dimostrate estremamente efficaci in pazienti che erano e sono in fase avanzatissima della loro storia di malattia. Attualmente stiamo già spostando la terapia CAR-T in fase più precoce nel trattamento di questi pazienti. Nei prossimi anni ci aspettiamo che le indicazioni al trattamento con queste cellule aumentino e questo è un aspetto certamente molto positivo».
Sono sei le CAR-T già approvate a livello europeo, con tassi di remissione completa fino all’82% per la Leucemia Linfoblastica Acuta, il tumore più frequente in età pediatrica; tra il 40% e oltre il 50% per i Linfomi non-Hodgkin molto aggressivi (Linfoma diffuso a grandi cellule B, Linfoma a cellule B di alto grado e Linfoma primitivo del mediastino); una risposta completa nel 53% dei pazienti con Linfoma follicolare e nel 67% dei pazienti con Linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario; e un importante miglioramento della sopravvivenza (2 anni per oltre il 50% dei pazienti) nel Mieloma. Attualmente queste terapie vengono studiate anche per l’impiego contro altre malattie ematologiche e contro i tumori solidi.
«Le terapie CAR-T rappresentano la nuova frontiera per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B, ricaduta o refrattaria con un’altissima probabilità di risposta in pazienti altrimenti non curabili; – spiega Federico Lussana, Professore Associato di Ematologia, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Università di Milano e ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – il tasso complessivo di risposta va dal 70% a oltre l’80% dei casi. Quello che oggi è il limite maggiore delle CAR-T, soprattutto nell’adulto, è la durata della risposta. Infatti, almeno il 50% dei pazienti va incontro a una ulteriore recidiva. Pertanto, quello su cui dobbiamo lavorare per migliorare queste terapie, da una parte è lo sviluppo di nuove piattaforme di produzione che consentano di ottenere prodotti CAR-T in grado di determinare una guarigione definitiva in un maggior numero di pazienti, dall’altra comprendere meglio i fattori pre e post-infusione delle CAR-T predittivi di risposta al trattamento sui cui basare eventuali scelte terapeutiche successive».
Le terapie CAR-T sono personalizzate e vengono somministrate secondo alcune caratteristiche precise del paziente.
«La terapia con CAR-T si basa sulla ingegnerizzazione dei linfociti del paziente stesso e necessita di un tempo di preparazione- dice Giuseppe Gritti, Dirigente Medico SC Ematologia, ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – I pazienti che in questo lasso di tempo hanno una malattia sotto controllo sono ottimi candidati. Meno malattia c’è, o più è sotto controllo, migliori sono i risultati dell’infusione delle CAR-T. Tutti i segnali e le manifestazioni di aggressività biologica e di scarso controllo della malattia al momento dell’infusione si associano a risultati inferiori, tanto che in certi casi occorre valutare se sia opportuno procedere o meno con la terapia CAR-T. Un altro fattore da tenere in considerazione è che i risultati migliori si ottengono nei pazienti che hanno ricevuto meno trattamenti precedenti: a questo riguardo verrà approvato entro l’anno l’utilizzo delle CAR-T nei linfomi a grandi cellule B già in seconda linea per i casi refrattari».
Una delle maggiori criticità che può seguire alla infusione di cellule CAR-T è la sindrome da rilascio di citochine (CRS), per la quale un certo numero di pazienti con CRS di grado III o IV deve essere trasferita in reparti intensivi.
«Circa il 20-30% dei pazienti trattati con CAR-T vanno incontro a questo effetto collaterale – commenta Fabrizio Fabretti, Direttore SC Anestesia e Rianimazione 3 – T.I. Adulti, ASST Papa Giovanni XXIII – i pazienti che vediamo da noi presentano una compromissione respiratoria, cardiovascolare e anche renale. Dopo il cortisone, che viene somministrato in reparto, l’intervento terapeutico consiste in un supporto ventilatorio invasivo o non invasivo, farmaci vasopressori come la noradrenalina per sostenere il circolo. In tutti i casi si utilizza un filtro speciale adsorbente che, con l’ausilio di una macchina per la dialisi continua, rimuove l’eccesso di citochine dal sangue diminuendo così l’effetto di rilascio citochinico e favorendo la remissione della sindrome. La durata della degenza in rianimazione è correlata al tempo di recupero delle funzioni vitali e alla risposta del paziente ai trattamenti. Nel team sono presenti ematologi, rianimatori, neurologi ed eventualmente anche infettivologi».
Tra le possibili complicanze delle CAR-T da tenere sotto controllo vi sono quelle legate alla tossicità neurologica.
«La neurotossicità associata a trattamento con CAR-T, nota con l’acronimo di ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), tipicamente è rappresentata da una encefalopatia frontale, che si palesa con disturbi del linguaggio parlato e scritto, tremore, sonnolenza, confusione mentale – riferisce Marcella Vedovello, Dirigente Medico UOC Neurologia, ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo – il quadro può evolvere fino al coma e associarsi a crisi epilettiche, cefalea, disturbi comportamentali e dispercettivi, deficit focali di tipo parkinsoniano, cognitivo o cerebellare. La neurotossicità si manifesta generalmente entro una settimana dall’infusione delle CAR-T e di solito è reversibile in pochi giorni. La percentuale di pazienti colpiti varia dal 20% fino al 75% dei casi trattati. Il trattamento per i casi lievi consiste in terapie sintomatiche di supporto, quando invece ci si trova di fronte a un grado di severità moderato-severo si utilizza la terapia steroidea endovenosa. In alcuni casi il paziente necessita di supporto ventilatorio o di circolo in ambiente intensivo».
La campagna “CAR-T – Destinazione futuro” ha una pagina dedicata all’interno del sito dell’AIL (www.ail.it) con tutte le informazioni relative alle terapie CAR-T, insieme a una mappa dei Centri autorizzati alla somministrazione. Le città dove sono attivi Centri abilitati alla somministrazione ospitano eventi che coinvolgono specialisti, pazienti, caregiver, volontari AIL e i media per fare il punto sullo stato dell’arte sulla terapia CAR-T, le criticità nella Regione, le aspettative e le domande dei pazienti. Le attività di informazione sono arricchite da un video-racconto orale, disponibile sulla landing page di campagna nel quale Andrea Grignolio, Docente di Storia della Medicina e Bioetica dell’Università San Raffaele di Milano – CNR Ethics narra il percorso di scoperta che ha portato a questo approccio rivoluzionario nel trattamento dei tumori.
L’AIL di Bergamo, con una storia ultraventennale, supporta il percorso di cura dei pazienti e dei loro familiari ed è pronta a collaborare con il Centro bergamasco per monitorare l’efficacia dei trattamenti e supportare la ricerca.
«Da più di vent’anni lavoriamo sul territorio ogni giorno con impegno grazie al prezioso contributo dei nostri volontari e di personale retribuito – chiosa Pierantonio Piazzini, Presidente AIL Bergamo – attualmente la sezione può contare su oltre 60 volontari che operano saltuariamente e una decina che invece sono impegnati tutti i giorni. Solo con il costante lavoro di questi volontari riusciamo a portare avanti azioni e attività a supporto dei pazienti e dei loro famigliari, tra queste il servizio navetta per il trasporto dei malati, il servizio di accoglienza dei pazienti e dei loro cari nelle Case alloggio AIL. Durante l’anno i volontari sono impegnati in centinaia di piazze con le campagne Stelle di Natale e Uova di Pasqua che consentono di raccogliere fondi per sostenere la ricerca scientifica e molte altre attività locali che portiamo sul territorio per offrire informazione sulle patologie del sangue e sensibilizzare la popolazione. Una rete capillare che ci permette di mantenere viva l’attenzione nei confronti dei malati ematologici e di reclutare nuovi volontari. Inoltre, AIL Bergamo collabora con l’Ematologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII. Usufruiamo di due Case alloggio: “Casa del sole” e “Centro di orientamento”, complessivamente organizzate in 34 appartamenti dotati di tutte le necessità e i comfort. Solo nel 2022 abbiamo ospitato circa 60 famiglie per 4.318 giorni di ospitalità. I pazienti e i loro famigliari vengono ospitati per tutto il tempo necessario, senza limiti di tempo e gratuitamente».
