ESMO 2020: nuove possibilità per la terapia del tumore del colon-retto metastatico

Lo studio CAVE mCRC condotto dall’Università Vanvitelli, presentato al congresso europeo virtuale di oncologia ESMO 2020 e realizzato nell’ambito del progetto I-Cure, finanziato dalla Regione Campania per il triennio 2018-2020, ha evidenziato che nel caso del il tumore del colon-retto una coppia di anticorpi raddoppia la sopravvivenza in pazienti che non rispondono alle cure.
Lo ha dimostrato una sperimentazione clinica di fase II su 77 pazienti: la combinazione di cetuximab, anticorpo che blocca il recettore per il fattore di crescita epidermico, e avelumab, immunoterapico anti-PD-L1, che aumenta da otto a tredici mesi la sopravvivenza in pazienti con tumore al colon-retto metastatico in fase avanzata, con un controllo globale della malattia nel 65% dei casi. Nei pazienti senza mutazioni dei geni della famiglia RAS, valutate su biopsia liquida, la sopravvivenza è raddoppiata da otto a sedici mesi e il controllo di malattia è stato raggiunto nel 73% dei casi. La coppia di anticorpi, che associa una terapia a bersaglio molecolare con l’immunoterapia, potrebbe diventare un’opzione di terza linea per un gruppo di malati metastatici più gravi, per i quali non ci sono al momento alternative terapeutiche efficaci
La terapia con cetuximab e avelumab viene effettuata in questi pazienti con una strategia definita di ‘rechallenge’ – spiega Fortunato Ciardiello, professore ordinario del Dipartimento di Medicina di Precisione dell’Università della Campania Luigi Vanvitelli, coordinatore dello studio e past-president ESMO –. Si tratta della ripresa del trattamento con farmaci anti-EGFR in terza linea di terapia, in pazienti che dopo un’iniziale risposta a tali farmaci hanno purtroppo avuto la progressione di malattia e hanno pertanto ricevuto un successivo, diverso trattamento. In questi pazienti la malattia metastatica riprende e diventa resistente alle terapie oncologiche: la prognosi è negativa e i trattamenti di terza linea attuali sono efficaci in una porzione relativamente piccola di pazienti, con una sopravvivenza in media di circa 8 mesi”.
I ricercatori hanno perciò provato la combinazione di cetuximab e avelumab, già utilizzato nel carcinoma a cellule di Merkel (un tumore raro della pelle) ma non nel cancro del colon-retto, per verificare se possano funzionare in sinergia. E la prova ha funzionato, molto bene. I dati mostrano infatti che con la terapia combinata la sopravvivenza mediana sale a 13,1 mesi, con una sopravvivenza libera da progressione di 3.6 mesi e il controllo di malattia globale nel 65% dei pazienti, due su tre.
In 56 pazienti è stata effettuata anche una biopsia liquida, per analizzare se nel corso della terapia si fossero manifestate mutazioni di KRAS, NRAS e BRAF che potrebbero averne influenzato l’efficacia: il test, facilmente ripetibile, fornisce una sorta di carta d’identità genetica del tumore e consiste nella raccolta del plasma del paziente con un semplice prelievo di sangue per evidenziare la presenza di mutazioni che caratterizzano la neoplasia nel DNA circolante, derivato dai siti tumorali del singolo paziente.
Le mutazioni, che rendono il tumore non responsivo a cetuximab, si sono verificate soltanto in 15 casi, gli altri sono rimasti RAS ‘wild type’, ovvero senza alcuna mutazione, durante tutto il trattamento – aggiunge Erika Martinelli, professore associato del Dipartimento di Medicina di Precisione dell’Università della Campania Luigi Vanvitelli. L’efficacia della cura è risultata ancora più significativa nei pazienti rimasti senza mutazioni: la sopravvivenza mediana è stata di 16.5 mesi, quella libera da progressione di 4.3 mesi e si è avuto il controllo globale di malattia nel 73% dei casi, tre su quattro. Il 39% dei pazienti con malattia RAS ‘wild type’ inoltre ha una sopravvivenza libera da progressione maggiore di 6 mesi. Tutto questo con un profilo di sicurezza assolutamente accettabile: soltanto una leggera tossicità cutanea (nel 14% dei casi) e diarrea (nel 4%)”.
L’associazione consente di applicare l’immunoterapia ai tumori al colon-retto, che in genere rispondono poco all’impiego dei farmaci che influenzano la risposta immunitaria nei confronti del tumore: “Solo circa il 5% dei tumori al colon-retto risponde all’immunoterapia, ma in questo studio l’impiego di un immunoterapico quale avelumab in terza linea su pazienti metastatici sembra in grado di potenziare la risposta a cetuximab – riprende Ciardiello –. Se confermati da studi randomizzati di fase III, questi risultati permetterebbero di aggiungere una nuova efficace linea di terapia nella strategia globale e sequenziale di trattamento per i pazienti con cancro del colon-retto metastatico. Nei pazienti senza mutazioni per i geni KRAS, NRAS e BRAF cetuximab e avelumab potrebbero costituire una nuova terza linea di terapia che, grazie all’associazione di due anticorpi monoclonali e in assenza di chemioterapia, comporta un significativo incremento dell’attesa di vita”.
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